Blasetti e Lizzani gli affidano anche ruoli drammatici, ma è più incline alla commedia: la sua immagine di ingenua onestà si lega bene alla malizia femminile della giovane Sophia Loren. I due fanno coppia in diversi film, ottenendo grande successo in Peccato che sia una canaglia (1954), e La fortuna di essere donna (1955), entrambi diretti da Blasetti. Parallelamente, Mastroianni prosegue in teatro la collaborazione con Visconti, che nel 1957 gli offre anche il ruolo principale in uno dei suoi migliori film, Le notti bianche, da Dostoevskji. Subito dopo torna alla commedia all'italiana con I soliti ignoti, capolavoro del genere. Straordinariamente fotogenico, è attore dal talento non comune, con il merito di non legarsi ad alcun stereotipo. La dolce vita ('60) lo consacra come l'antieroe del nuovo decennio. In Otto e mezzo, Fellini se ne serve per un celeberrimo autoritratto. Il regista fa di Mastroianni il proprio alter ego davanti alla macchina da presa, inaugurando il personaggio che caratterizzerà la carriera dell'attore: un languido antieroe, con un ampio concetto di moralità. Ma anche Bolognini (Il bell'Antonio, 1960), Antonioni (La notte, 1961) e Zurlini (Cronaca familiare, 1962), gli affidano ruoli difficili e complessi. Mastroianni non rinnega però la vis comica e tocca tutte le corde dell'umorismo, da quello gentile e garbato (Fantasmi a Roma, 1961), a quello corposo (Divorzio all'italiana, 1962). Il suo sodalizio con la Loren, star consacrata dall'Oscar, si rinnova con ottimi risultati in Ieri, oggi e domani (1963), I girasoli (1960) e Una giornata particolare (1977). Anche negli anni '70, è l'interprete più amato dagli autori italiani. Marco Ferreri ed Ettore Scola lo vogliono protagonista in molti film: da Permette? Rocco Papaleo ('71), a La grande abbuffata ('73), da Ciao maschio ('78), a La terrazza ('80). Pur senza mai prevaricare i suoi ruoli, Mastroianni si afferma come una delle maggiori personalità che il cinema italiano abbia prodotto nel dopoguerra. Anche quando maschera di se stesso, come nella nostalgia felliniana di La città delle donne (1980) e di Ginger e Fred (1985), sa costruire il personaggio cominciando ogni volta da zero. Bellocchio gli affida un difficile ruolo pirandelliano nell'Enrico IV (1984). Nel '94 lavora anche con Altman in Pret-a-Porter. E torna a teatro con Le Ultime Lune di Furio Bordon, dolente riflessione sulla terza età, apprezzata da pubblico e critica.

Mastroianni muore il 19 dicembre 1996 nella casa di Parigi.